В годы войны выполнял ответственные поручения руководства страны и партии, как связанные с управлением народным хозяйством, так и на фронте. Фактически руководил обороной Кавказа в 1942 году. Курировал производство самолётов и ракетной техники.11 февраля 1943 года И. В. Сталин подписал решение Государственного Комитета Обороны о программе работ для создания атомной бомбы под руководством В. М. Молотова. Но уже в постановлении ГКО СССР о лаборатории № 2 И. В. Курчатова, принятом 3 декабря 1944 года, именно Л. П. Берии поручалось «наблюдение за развитием работ по урану». Берия, с одной стороны, организовывал и руководил получением всей необходимой разведывательной информации, с другой стороны — осуществлял общее руководство всем проектом.